Hereditäre Magnesiummangeltetanie - ein übersehenes Krankheitsbild

Magnesium ist ein essentieller Mineralstoff, ohne den Leben nicht existiert. Magnesium ist nicht nur für mehr als 300 Enzyme wichtig, sondern auch für die Membranstabilität. Ohne Mg-ATP fehlt jeglichen Zellen Energie. Es verwundert daher nicht, daß die biochemisch-physiologische und klinische Bedeutung von Magnesium eigentlich umfassend beschrieben ist (Holtmeier 1968, Völger und Mutschler 1991a und 1991b, Durlach 1992, Rude 1998, Kisters 1998, Swain und Kaplan-Machlis 1999, Sanders et al. 1999).

Chronischer latenter Magnesiummangel ist gekennzeichnet durch eine unzureichende Aufnahme (Absorption im Darm) oder unzureichende Retention (Rückresorption in der Niere) von Magnesium über die Zeit - bei Magnesium-Serumwerten innerhalb des Referenzbereiches (Elin 2000). Entsprechende Personen bzw. Patienten zeigen nur sporadisch eine ausgeprägte tetanische Symptomatik (latente Tetanie). Oft fehlt den bisher nicht-diagnostizierten Patienten auch das Wissen, welche Erscheinungen zum klinischen Bild einer Magnesiummangeltetanie gehören.

So wird in praxi darüber debattiert, inwieweit es überhaupt einen klinisch relevanten Magnesiummmangel gibt, und ob es sinnvoll ist, Magnesium zu substitutieren.

Viele Mg-Arzneimittel erhalten als zugelassene Indikation lediglich die Formulierung: "Nachgewiesener Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen, Wadenkrämpfe ist." Bei den Dosierungsangaben wird lediglich die Anwendung von 300 mg Magnesium empfohlen. Es werden keine Hinweise zur Notwendigkeit von Höherdosierungen gegeben. Auch das Wort Tetanie kommt nicht vor (z.B. Gebrauchs-information des Präparates Magnesium Diasporal 300).

Im Taschenbuch “Arzneiverordnungen ‑ Ratschläge für Ärzte und Studierende”, herausgegeben von den Mitgliedern der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (19. Auflage, 2000) heißt es: “Ein klinisch relevanter Magnesiummangel ist außerordentlich selten. ... Die unterschiedlich auftretenden klinischen Symptome eines Magnesiummangels (z.B. Muskelkrämpfe, Gefäßspasmen) werden im allgemeinen erst dann manifest, wenn der Normbereich im Serum (0,75 mmol/l ‑ 1,0 mmol/l) um 0,25 ‑ 0,35 mmol/l unterschritten wird.”

Schließlich wird angezweifelt, daß Magnesium beim chronisch tetanischen Syndrom überhaupt hilft (Arzneimitteltelegramm 1997).

Im regelmäßig herausgegebenen Arzneiverordnungsreport wird Magnesium als "umstrittenes Arzneimittel" definiert und in die Nähe nicht-wirksamer Präparate gerückt (Schwabe 1999).

Erschwerend kommt hinzu, daß nach dem ICD-10-Schlüssel Magnesiummangeltetanie keine Entität ist und namentlich keine Codierung besitzt, sondern entweder als alimentärer Magnesiummangel (E-61.2) oder als Magnesium-Elektrolytstörung (E-83.4) definiert oder indirekt durch die Folgeerkrankungen klassifziert wird (z.B. Dysmenorrhoe, Migräne und Kopfschmerz, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Hypertonie, Diabetes, Depression, Tremor, psychosomatische Störung, Schlafstörung).

Es überrascht also nicht, wenn Magnesium auch als der vergessene Mineralstoff bezeichnet wird (Elin 1994, Khalil 1999). Wer denkt also noch an Magnesiummangel und an seine klinische Bedeutung?

In Deutschland arbeitete insbesondere FEHLINGER fast 20 Jahre lang auf dem Gebiet des tetanischen Syndroms (Fehlinger 1980, Fehlinger und Seidel 1985, Fehlinger 1990). In seiner wissenschaftlich aktiven Zeit diagnostizierte Prof. Fehlinger bei mehr als 1000 Patienten ein tetanisches Syndrom, darunter befanden sich zur Hälfte Patienten mit einer latenten chronischen Magnesiummangeltetanie (Fehlinger 1991b). Viele dieser Patienten werden heute von Dr. Fauk, Berlin, betreut und sind in der Selbsthilfeorganisation "Mineralimbalancen" vereint. Darunter befinden sich auch mindestens 10 Familien mit einer Magnesiummangeltetanie, z.T. in 3 Generationen nachweisbar (Fauk, 2000).

Für diese Patienten gibt es kein beschwerdefreies oder beschwerdearmes Leben ohne hochdosierte orale Magnesiumsubstitution in Dosen von 900 - 1200 mg (36 - 48 mmol) Magnesium pro Tag. Für diese Patienten ist Magnesium die einzige kausale Therapie.

Ihre Kasuistiken und Lebensgeschichten spiegeln jedoch gleichzeitig wider, daß Magnesiummangel im differentialdiagnostischen Denken bisher unzureichend berücksichtigt und daher übersehen wird.

In diesem Beitrag sollen deshalb Überlegungen zur Häufigkeit des hereditären Magnesiummangels mit dem Ziel mitgeteilt werden, die medizinische Magnesiumversorgung der Bevölkerung zu verbessern.

Hereditärer Magnesiummangel - ein entscheidender pathogenetischer Faktor

Hereditärer Magnesiummangel wurde bisher bereits in über 60 Einzelfällen beschrieben (Shalev et al. 1998, Benigno et al. 2000). Im wesentlichen wurden dabei nur dramatische Fälle berichtet. Genetische Suchtests wurden bisher nicht entwickelt.

Schwerste Fälle werden bereits in der Säuglingsphase diagnostiziert. Diese Patienten fallen durch eine entsprechende Symptomatik (Konvulsionen, Bewußtlosigkeit) und einen extrem erniedrigten Magnesiumserumwert (unter 0,5 mmol/l) auf. Sie benötigen lebenslang Magnesium in extrem hohen Dosen (über 100 - 300 mmol bzw. 2400 - 7200 mg / Tag), so daß schließlich Magnesium täglich i.v. gegeben werden muß. Für diese Fälle wurden kürzlich 2 Neuerungen vorgestellt, um die tägliche i.v.-Gabe zu umgehen. Aries et al. (2000) entwickelten eine Pumpe und Cole et al. (2000) stellten eine nächtliche naso-gastrale Sondeninfusion vor.

Die meisten Magnesiummangeltetanie-Patienten kommen jedoch mit Dosen zwischen dem 3-4fachen (900-1200 mg) der von der DGE für Gesunde empfohlenen Tagesdosis (300-400 mg) aus. Obwohl die Erkrankung eine genetische Basis in den Transportmechanismen im Darm oder/und in der Niere aufweist, wird die Erkrankung häufig erst im Alter von 30 - 50 Jahren, manchmal noch viel später, und meist auch erst nach Belastungssituationen diagnostiziert. Der genetische Nachweis auf DNA-Ebene wird bisher nicht geführt.

Patienten, die im wesentlichen nur mit hochdosierter Magnesiumsupplementierung fast beschwerdefrei geführt werden können, weisen vermutlich einen genetisch-bedingten Magnesiummangel auf. Sucht man in der Familie dieser Patienten nach entsprechenden Befunden, wird sehr häufig über Erscheinungen berichtet, die zum klinischen Bild des Magnesiummangels gehören. Fehlinger (1991a) spricht dabei von der Familiarität des tetanischen Syndroms.

Genetisch bedingter Magnesiummangel beruht auf Störungen im Darm (Paunier et al. 1967) und/oder in der Niere (Quamme 1997). Magnesiummangel entsteht bei einer Störung des Aufnahmemechanismus, d.h. des intestinalen Transports aus dem Dünndarm in die Blutbahn, wobei sowohl der passive als auch der aktive Transport betroffen sein kann. Magnesiummangel entwickelt sich aber auch bei erhöhten renalen Verlusten. Es sind bereits mindestens 3 unterschiedliche renale Magnesium-Resorptionsstörungen bekannt (Benigno et al. 2000).

Magnesiummangel entsteht, wenn die betreffenden Transportproteine bzw. die Kanäle in den aktiven Bereichen durch Mutationen graduell inaktivert werden. Es ist vorstellbar, daß Mutationen zur Inaktivierung eines Transport- oder Kanalproteines im Bereich von 0 bis 100% beitragen. Personen, die entsprechend mutierte Allele tragen, werden in Belastungssituationen am ehesten mit einer Hypomagnesiämie reagieren, weil die Kontrollmechanismen der Magnesium-Homöostase unmittelbar betroffen sind.

Die Hypothese

Es gibt zahlreiche Belastungssituationen für den Organismus, die eine Hypomagnesiämie auslösen können. Üblicherweise werden diese als sekundäre Hypomagnesiämien (Durlach 1992) bezeichnet. Hier wird jedoch postuliert, daß ein zugrundeliegender genetisch-bedingter primärer Magnesiummangel den entscheidenden pathogenetischen Faktor darstellt.

Aufgrund der multilokalen Treffermöglichkeit wird vorgeschlagen, mit einer Häufigkeit von 1 : 1000 bis 1 : 100 mit genetisch-bedingtem Magnesiummangel zu kalkulieren. Das würde bedeuten, daß in einer Bevölkerung von 80 Millionen etwa 80.000 (0,1%) bis 800.000 (1%) Personen betroffen sind. Diese Annahme befindet sich mit folgenden Beobachtungen im Einklang:

In einer retrospektiven Studie fand von Ehrlich (1997) unter 3894 unselektierten ambulanten internistischen Patienten in 9,4% der Fälle ein Magnesiummangelsyndrom (MMS). Als unterer Grenzwert wurde dabei 0,8 mmol/l für den Serum-Magnesiumwert festgelegt. Nur etwa 10% der MMS-Patienten zeigten einen Magnesium-Serumwert unter 0,7 mmol/l und etwa 45% der MMS-Patienten einen Serumwert unter 0,75 mmol/l. D.h., fast 50% der klinisch diagnostizierten MMS-Patienten wären mit einem Grenzwert von 0,75 mmol/l nicht erfaßt worden. Außerdem wurde für 60% der MMS-Patienten ein essentielles MMS diagnostiziert.

Unter nicht-selektierten Jugendlichen wurden Hypomagnesämien bei 11% der untersuchten Probanden nachgewiesen (Schimatschek und Classen 1993). Zu den Belastungen von Jugendlichen gehören körperlicher Streß, fettreiches Essen ("fast food") und der bekannte phosphatreiche Cola-Verzehr.

Kinder mit rezidivierenden spastischen Abdominalbeschwerden und/oder anderen funktionell neuro-vegetativen Störungen weisen in 22% der Fälle eine Hypomagnesiämie unterhalb 0,75 mmol/l auf (Schimatschek et al. 1997).

In anderen Belastungssituationen des Organismus, z.B. durch Alkohol, bei der Einnahme bestimmter Medikamente (Aminoglykoside, Schleifendiuretika, Cisplatin u.a.), sind Hypomagnesiämien ebenfalls häufig vorkommend (1 - 10%) (Classen et al. 1986).

Bei schweren Erkrankungen, auf Intensivstationen, werden Patienten mit Hypomagnesiämie in einer Häufigkeit von 20 bis 65% (Hebert et al. 1997) bzw. von 35% (Aries et al. 2000) diagnostiziert.

Grundsätzlich sind in den genannten Risikogruppen Personen mit genetisch-bedingtem Magnesiummangel relativ häufiger als in der Gesamtpopulation zu vermuten, d.h., daß sich in den Risikogruppen etwa 1 bis 10% genetisch-bedingte Magnesiummangel-Patienten auffinden lassen.

Die Notwendigkeit eines Screenings auf Hypomagnesiämie

Trotz der aufgezeigten Prävalenzen wird aufgrund der Vielgestaltigkeit der Symptomatik ein Magnesiummangel dennoch nicht erkannt. Auch wird bei vielen klinischen Bildern in der Differentialdiagnostik an einen Magnesiummangel nicht gedacht - und damit auch nicht danach gesucht. Aus diesem Grund sollte ein Screeningtest unbedingt eingeführt werden.

Auch ein nicht-genetisches Screening ist bisher in Deutschland nicht etabliert. Serum-Magnesium gehört nicht zum routinemäßig bestimmten Laborwert bei niedergelassenen Ärzten. Aber selbst bei einer routinemäßigen Bestimmung des Serumwertes für Gesamtmagnesium würden viele Personen mit latentem Magnesiummangel nicht erkannt werden aufgrund einer zu niedrig angesetzten unteren Grenze (0,73 mmol/l bei Männern bzw. 0,77 mmol/l bei Frauen) der Referenzbereiche (0,73 - 1,06 bzw. 0,77 - 1,03 mmol/l) wie sie von Dörner (2000) angegeben werden. Dewitte (2000) kritisierte auf dem IX. Internationalen Magnesium-Symposium in Vichy, daß für die zitierten Werte keine Validierungen vorliegen.

Die Festlegung eines unteren Consensus-Limits des Referenzbereiches hat naturgemäß erhebliche Auswirkungen auf die Häufigkeit der Diagnosestellung einer Hypomagnesiämie.

Die Häufigkeit von Hypomagnesiämien würde wesentlich höher anzugeben sein, wenn sich als untere Grenze des Referenzbereiches für den Magnesium-Serumwertes 0,8 oder 0,85 oder 0,9 mmol/l durchsetzen würde.

Es ist bekannt, daß eine Magnesiummangel-Symptomatik bei den Magnesiummangeltetanie-Patienten trotz einer Normomagnesiämie (bei bisheriger Definition des unteren Grenzwertes) nachweisbar ist (Fehlinger 1990a und 1990b, von Ehrlich 1997). Auch diese Umstände legen es nahe, den unteren Grenzwert des Referenzbereiches anzuheben.

Ebenso fanden Zargar et al. (2000) bei Kontrollpersonen einen Mg-Serumwert von über 0,9 mmol/l.

Auch unter Berücksichtigung der von Seelig (2000) gegebenen Zusammenfassung der Ergebnisse epidemiologischer und experimenteller Studien sollte ein unterer Grenzwert von 0,9 mmol / l festgelegt werden. Mit einem nicht-genetischen Screening dieser Art würden die meisten genetisch-bedingten Magnesiummangel-Personen auch aufgefunden werden.

Prophylaxe mit Magnesium (Magnesium-Supplementierung)

Ein bestimmter Anteil von Personen unter den Patienten- und Risikogruppen würde von einer Magnesiumsupplementierung profitieren, die den unteren Grenzwert von 0,9 mmol/l Magnesium im Serum mindestens erreicht: Tetaniker, Kopfschmerz- und Migränepatienten, TIA-Patienten, depressive Personen, Personen mit Phobien, Lärm-Gefährdete, Herz-Kreislauf-Gefährdete, Hypertoniker, Diabetiker, Osteoporose-Gefährdete, Alkoholiker, Asthmatiker, Parkinsonpatienten, Personen mit Dysmenorrhoe, hyperaktive, übererregte Kinder, Kinder mit Bauchschmerzen, hyperventilierende Patienten, Patienten mit somatoformen Störungen.

In Deutschland gibt es bisher keine von medizinisch-wissenschaftlichen Gesellschaften entwickelte Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Magensiummangeltetanie.

Allerdings wurden bereits vor 15 Jahren Empfehlungen einer Expertenkommission der Gesellschaft für Magnesium-Forschung e.V. zur Diagnostik und Therapie des Magnesiummangels veröffentlicht (Classen et al. 1986), die aber der Ärzteschaft so gut wie unbekannt sind. Dieselbe Gesellschaft ergänzte kürzlich ihre Empfehlungen mit Vorschlägen zur verbesserten labormäßigen Diagnostik sowie mit dem wichtigen Hinweis, das untere Limit des Referenzbereiches für Serum-Magnesium auf 0,8 mmol/l anzuheben (Spätling et al. 2000).

Es bleibt nunmehr zu wünschen, daß die Bestimmung des Serum-Magnesiumwertes zukünftig zur Routine-Labordiagnostik gehört. Aufgrund der postulierten Häufigkeit des genetisch-bedingten Magnesiummangels sollten Arbeiten zur Etablierung eines genetischen Screenings gefördert werden.

Zusammenfassung

Aus den Erfahrungen der Selbsthilfeorganisation Mineralimbalancen wird festgestellt, daß die Magnesiummangeltetanie eine häufig übersehene Erkrankung darstellt. Es wird die Hypothese vertreten, daß die Unterschiede im Bedarf an Magnesium, die von 300 - 400 mg / Tag für Gesunde (DGE-Empfehlung) bis zu 7000 mg in Fällen schwerster genetisch-bedingter Störungen der Absorption und der Rückresorption reichen, auf genetisch-bedingten Störungen mit graduell unterschiedlichen Schweregraden beruhen. Die Häufigkeit genetisch-bedingter Störungen, die den Magnesiumhaushalt betreffen, wird mit 0,1 - 1% kalkuliert.

Zur Verbesserung der Diagnostik wird vorgeschlagen, daß die Bestimmung des Magnesium-Serumwertes als Routine-Labordiagnostik in jeder Praxis eingeführt und der untere Grenzwert des Referenzbereiches auf 0,8, vorzugsweise 0,9 mmol/l festgelegt wird.

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